Заснований у 1965 році місцевим археологом, краєзнавцем, художником Василем Єлисейовичем Куриленко на місці всесвітньовідомої Мезинської палеолітичної стоянки.

Музей знаходиться у дерев'яному будинку XVIII століття – пам’ятці етнографії села.

З 2008 року музей у складі Мезинського національного природного парку. Тут зберігається близько 50 тисяч експонатів. У 6-ти залах Мезинського музею представлені відділи: геології, палеоліту, неоліту і бронзи, раннього залізного віку і Середньовіччя XVIII – XIX століть. Предмети експозиції складаються з археологічних матеріалів із розкопок та допоміжних карт, схем, макетів, реконструкцій, фотографій та інше. Вік найдавнішого експоната – окам`янілості крейдяного періоду – 70-100 млн. років тому.

Особливу цінність в музейній експозиції має відділ Мезинської верхньопалеолітичної стоянки, де експонуються кістки мамонта, муляжі, орнаментовані статуетки «мезинських птахо-жінок», фотокопії та інше.

Привертають увагу керамічні вироби від неоліту до сучасності, прикраси часів Київської Русі, коропські кахлі XVI – XIX століть, кахлі з кріпосного театру відомих поміщиків Забіл, речі Ушівської фарфоро-фаянсової фабрики Савицьких XIX століття, посуд майстерні Пузиря та інше.

Поряд з музеєм знаходиться музеїфікований шурф розкопу глибиною понад 6 м.

Значне місце в експозиціях музею посідають добірки матеріалів, присвячені дешифровці древніх малюнків, викарбуваних на кістках та бивнях мамонтів. На думку деяких вчених – це первісні календарі.